Student World

Nově připravené 7-dezazapurinové deriváty byly shledány in vitro aktivní proti původci žloutenky. Kromě toho by mohla řada z nich kandidovat na potenciální budoucí léčiva proti rakovině.
Skupině chemiků ze Společné laboratoře bioorganické a medicinální chemie nukleových kyselin ÚOCHB AVČR a PřF UK pod vedením prof. Hocka ve spolupráci s onkology z Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci se podařilo syntetizovat sérii různě 6-substitovaných 7-(hetero)aryl-7-deazapurinových ribonukleosidů a připravené deriváty podrobit analýze vztahů struktury a biologické aktivity (SAR, Structure and Activity Relationship). Hlavní důraz byl kladen na potenciální cytostatické, antimykotické, antibakteriální a antivirové působení těchto sloučenin.

Ribonukleosidy jsou sloučeniny, které obsahují sacharidovou část (zde ribosu) navázanou na dusíkatou heterocyklickou bázi. V tomto případě je základní skelet báze odvozen od purinu náhradou atomu dusíku v poloze 7 za isoelektronovou skupinu CH. Základní struktura takto definovaného ribonukleosidu obsahuje další substituenty v polohách 2, 6 a 7. Nukleosidy jsou obecně biochemicky důležité sloučeniny, jejichž estery s kyselinou fosforečnou (nukleotidy) slouží např. jako stavební kameny RNA nebo transferázové kofaktory, které hrají významnou roli v energetice metabolických reakcí.

Série 80 látek byla připravena promyšlenými a výtěžkově efektivními syntetickými metodami. Studie navazuje na již dříve vyvinuté příbuzné 7-heteroaryl-7-dezazaadeninové deriváty s výraznými cytostatickými účinky již v nanomolárních koncentracích, se kterými byla tato nová série srovnávána.

Aby nějaká látka mohla co nejefektivněji interagovat s buněčnými strukturami (a tak působit svůj fyziologický účinek), musí být schopna účinně proniknout dovnitř buňky skrz její membránu. Jedním z mnoha faktorů, které přitom hrají důležitou roli, je polarita studované molekuly (častokrát kvantifikovaná pomocí rozdělovacího koeficientu oktanol-voda), polarita prostředí vně a uvnitř buňky i polarita samotné membrány. Mezi cytostaticky nejaktivnější látky patří vesměs 7-(2-furyl)- nebo ethynylderiváty, které nicméně vykazují zároveň nejvyšší cytotoxický účinek a nespecifické působení. V kontextu vztahu struktury a biologické aktivity se tudíž jako možné vysvětlení naskýtá vysoká polarita furylového kruhu oproti např. méně polárním thienylovým derivátům, jejichž aktivita je podstatně nižší. Tento rozdíl ale nebyl pozorován v původní dezazaadenosinové sérii, což poukazuje na rozdílný mechanismus účinku obou typů xenobiotik (polarita látek zde zřejmě není klíčovým faktorem). Zajímavým zjištěním bylo, že cytotoxická aktivita není striktně ovlivněna charakterem substituentu v poloze 6 (pro vodíkovou vazbu donorním versus akceptorním), nýbrž kritériem pro podobnou aktivitu je zřejmě isostericita této skupiny (její tvarová a rozměrová podobnost). Potenciální terapeutický význam by mohly mít kupř. některé 6-methoxyderiváty, které jsou stále ještě dostatečně aktivní, avšak méně toxické.

Antibakteriální aktivita se u většiny studovaných látek neprokázala, dvě z nich ale specificky působí proti bakterii Mycobacterium bovis, která je původcem tuberkulózy u skotu (v ojedinělých případech i u člověka). Podobně asi 5 sloučenin by mohlo sloužit jako specifická antivirotika při boji s hepatitidou C.

Před uveřejněním publikace byla celá tato skupina látek patentována a vybrané nejnadějnější deriváty jsou nyní předmětem preklinických in vivo studií, které ukáží, zda mají potenciál pro vývoj cytostatik využitelných v klinické praxi.

Nauš, P., Caletková, O., Konečný, P. a kol., Synthesis, Cytostatic, Antimicrobial, and Anti-HCV Activity of 6-Substituted 7-(Het)aryl-7-deazapurine Ribonucleosides, J. Med. Chem. 57 (2014) 1097.

Zpracoval: Alan Liška

Převzato z popularizační rubriky Přírodovědecké fakulty UK Praha, upraveno

autor