***tisková zpráva společnosti SGI
Systém SGI Altix pomohl vědcům odhalit okamžik, kdy „spouštěcí molekuly“ viru HIV podléhají účinkům léků
Před čtvrt stoletím lékaři poprvé spatřili organismus, který spustil nejhorší epidemii moderní doby: HIV, virus způsobující AIDS. Od té doby se výzkumní pracovníci snaží zjistit, ve kterém okamžiku jsou „spouštěcí molekuly“ viru HIV nejcitlivější vůči účinkům nových léků.
Za pomoci Národního střediska pro superpočítačové aplikace (NCSA) a společnosti Silicon Graphics, Inc. se skupině vědců na newyorské univerzitě Stony Brook přesně tohle podařilo.
Při práci v systému SGI Altix instalovaného ve středisku NCSA se vědeckému pracovišti ve Stony Brook před nedávnem podařilo vytvořit počítačové simulace, díky nimž lze nahlédnout do mechanismu proteinázy HIV, což je molekula dělící proteinový řetězec před vznikem HIV na úseky, ze kterých se nakonec vyvine zralý virus. Vědci doufají, že jim model vývoje proteinázy HIV pomůže objevit nejlepší léčiva, která by byla schopna zabránit molekule v činnosti a tím zcela předejít vzniku viru HIV.
Pokusy nebyly schopny prokázat, jakým způsobem se léky dostávají k aktivnímu místu poblíž ohniska proteinázy, avšak při simulacích prováděných v systému SGI Altix byly odhaleny přechodné stavy, při kterých se vazba otevře a zpomalovač tak může proniknout dovnitř.
Profesor Carlos Simmerling, docent střediska strukturální biologie ve Stony Brook, a Dr. Robert Rizzo, asistent katedry Aplikované matematiky a statistiky ve Stony Brook, stáli v čele výzkumného týmu, který úspěšně simuloval přeměnu proteinázy HIV mezi dvěma formami, které již byly zjištěny při předchozích pokusech.
Co je však důležitější, vědcům se podařilo zachytit proteinázu ve třetím, plně otevřeném stádiu, jehož existence se již dříve předpokládala, avšak nikdy nebyla přímo zjištěna.
Když je struktura otevřená, je citlivá na zpomalovací léky, které se mohou s molekulou vázat a zcela ji zneškodnit. Avšak naprosto zachovalé, krystalizované příklady molekuly ukázaly, že molekula je buďto zavřená nebo stěží otevřená, takže neposkytuje zpomalovacím lékům žádný prostor. Povědomí o této otevřené formě bránilo až dosud pracovníkům zkoumajícím léky na HIV v pokroku, přestože celá řada současných léků se zaměřuje přímo na proteinázu HIV.
„Zjistili jsme, že kdybychom věděli, jak se proteináza HIV otevírá, mohli bychom lépe určit nový a dost možná citlivější cíl léčby,“ uvedl profesor Simmerling. „Cílem testu je simulovat celý proces dostatečně dlouho, abychom byli schopni zaznamenat transformaci. Struktura se neotvírá dost často na to, abychom ji mohli snadno změřit. A když už k tomu dojde, je tento proces velmi rychlý.“ Přestože dosud žádná přesná měření neexistují, vědci se domnívají, že struktura zůstává otevřená méně než jednu miliontinu sekundy.
Simulace vědeckých pracovníků ve Stony Brook patří mezi nejrozsáhlejší práce, jaké kdy byly v oblasti proteinázy HIV provedeny. Jednotlivé simulace modelovaly pouze padesát nanosekund chování – méně, než za jak dlouho světelný paprsek urazí patnáct metrů – což však stačilo týmu profesora Simmerlinga na to, aby dokázal vytvořit nebývale přesný model proteinázy HIV.
„Dokážeme velmi přesně modelovat úplnou přeměnu mezi známými strukturami,“ vysvětluje profesor Simmerling. „Rovněž jsme schopni vidět, jak se otevírá, a kde se molekula léku váže k proteináze a donutí ji, aby se zavřela. A potom dokážeme celý proces zvrátit, takže se proteináza opět otevře. Tohle všechno jsme nebyli schopni zjistit pouhými pokusy.“
Tato spolehlivost svědčí o tom, že simulace budou užitečné při testování případné účinnosti nových léků a pomohou nám porozumět tomu, jak se může chování léků změnit u jednotlivých variant HIV, zjištěných u různých pacientů. „HIV je velmi přizpůsobivý virus, který snadno mutuje, což může prospěšnost léku snížit,“ vysvětluje profesor Simmerling.
Pomocí systému SGI Altix mohou výzkumní pracovníci z univerzity Stony Brook vymodelovat molekulu proteinázy HIV a zjistit, ve kterém okamžiku jsou „spouštěcí molekuly“ HIV nejcitlivější vůči novým lékům. U molekuly proteinázy HIV lze určit tři stavy: otevřený, polootevřený a zavřený.
Rozluštění kódu pomocí systémů Altix a AMBER
Výzkum střediska Stony Brook se však nesoustředil pouze na strukturu proteinázy HIV, ale také na její mechanismus. „Pokud se lék zaměří na její tvar, může se s každou změnou tvaru snížit účinnost léku. Když se však zaměříme na její funkci, nebude na tvaru příliš záležet, a proto pro ni bude mnohem těžší léku uniknout.“
Skupina profesora Simmerlinga, do níž patří i Dr. Viktor Hornak a postgraduální student Asim Okur, vytvořila simulace pomocí aplikace molekulové dynamiky AMBER, na jejímž vývoji se podílela i laboratoř profesora Simmerlinga. Výzkumný tým obvykle používal pro jednotlivé simulace 64 procesorů systému SGI Altix 3700 Bx2, takže zbylých 1 024 procesorů bylo k dispozici pro jiné projekty.
Práce, která neustále pokračuje, byla zahájena na podzim roku 2005. Začátkem roku 2006 byly nové poznatky zveřejněny v časopisech Proceedings of the National Academy of Sciences a Journal of the American Chemical Society.
Výzkumnému týmu rovněž pomáhal Dr. Roberto Gomperts, vedoucí vědec ve společnosti SGI, který pomáhal optimalizovat kód AMBER pro urychlení simulací a dokonce přispěl kódem pro projekt. „Zásluhou Roberta byly simulace mnohem rychlejší,“ uznává profesor Simmerling.
Pro výzkumné pracovníky bylo dosažení tak detailního obrázku dynamiky proteinázy HIV dlouho očekávaným milníkem a široká dostupnost systémů SGI Altix jej usnadnila. „Nevím, jestli bych se o to ještě před pár lety pokoušel,“ říká profesor Simmerling. „Zdroje byly sice k dispozici, ale byly velmi drahé.“
Dnes tisíce systémů SGI Altix šetří vědcům po celém světě týdny, měsíce a dokonce i roky času tím, že urychlují některé z největších výpočetních problémů, o jejichž vyřešení se kdy usilovalo. Simulace proteinázy HIV ve Stony Brook trvaly v systému Altix ve středisku NCSA dvacet tisíc CPU hodin, ale ve skutečnosti tento projekt trval asi tři měsíce.
Naproti tomu profesor Simmerling odhaduje, že dokončení práce na platformě Linux by trvalo jejich laboratoři déle než rok. „Bylo by to nejméně šestkrát až sedmkrát pomalejší než systém Altix a tato platforma nemá dobré škálování,“ vysvětluje. „U tak riskantního projektu bych se do toho nepouštěl.“
